本报讯 2月10日，四川大学华西医院邵振华教授研究团队，联合山东大学于晓-孙金鹏教授团队，西安交通大学张磊教授团队以及香港中文大学（深圳）杜洋教授，共同在Cell杂志在线发表了最新的研究成果“Ligand recognition and allosteric regulation of DRD1-Gs signaling complexes”，采用冷冻电镜技术首次解析了DRD1-Gs复合体分别结合儿茶酚类(Catechol like)激动剂（降血压药Fenoldopam、完全激动剂A77636和G蛋白偏向性激动剂SKF83959）、非儿茶酚类(Non-catechol like)激动剂PW0464，以及同时结合快乐荷尔蒙Dopamine和正向别构调节剂LY3154207的三维结构。四川大学华西医院为本课题第一完成单位和第一通讯单位，四川大学颜微副教授为共同第一作者。

多巴胺（Dopamine）是一种能够给人带来愉悦感受的神经递质，在中枢神经系统疾病治疗中具有重要作用。多巴胺通过多巴胺受体调节多种生理过程，如奖赏、成瘾、记忆、新陈代谢和激素分泌。多巴胺受体包含D1类受体和D2类受体两个亚家族，其中D1类受体（DRD1和DRD5）通过激活Gs/Golf和刺激环磷酸腺苷(CAMP)的产生，调节中枢神经系统奖赏、运动和认知，并在外周组织中发挥有益的作用，包括抑制炎症反应和维持心血管和肾脏的动态平衡。相比之下，D2类受体(DRD2、DRD3和DRD4)与Gi/Go偶联，抑制cAMP积累并调节不同的生理效应。五种多巴胺受体亚型具有很高的序列同源性、识别相同的内源性配体，针对这五种亚型的药物开发已取得重要进展，但是，多巴胺受体亚型之间对激动剂识别、配体选择性、受体激活和G蛋白选择性的机制仍不清楚。

目前为止，D2类受体识别拮抗剂配体的分子机制,选择性激动剂Bromocriptine激活DRD2-Gi信号转导复合物的分子机制相继被揭示。然而，D1类亚家族识别配体的结构基础仍然缺乏，高选择性激动剂药物是治疗帕金森病以及肾损伤高血压的临床需求。D1类多巴胺受体的结构基础将为选择性激动剂开发提供理论依据。

本研究对多巴胺受体的配体识别、激活机理以及信号转导选择等都具有广泛的影响。该团队利用单颗粒冷冻电镜技术解析了多巴胺受体DRD1与G蛋白的复合物结构，从而在原子层面上详细阐释了DRD1的配体识别、别构调节及与G蛋白偶联的机制，该项研究将为高血压、帕金森综合症、肾损伤等疾病的药物开发和治疗带来新的曙光。