本报讯 我校华西医院生物治疗国家重点实验室陈崇教授、刘玉教授团队联合泌尿外科魏强教授于2022年9月12日在Cancer Cell发表研究论文，发现了半鳞状分化是膀胱癌化疗耐药的一个新特征，进而提出靶向组织蛋白酶CTSH促进耐药肿瘤细胞终末分化的分化治疗策略。

四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室和泌尿外科王漫丽博士、陈雪兰博士、谭平博士、博士研究生王怡匀为文章的共同第一作者，四川大学华西医院陈崇教授、刘玉教授、魏强教授为通讯作者。该工作得到了魏于全院士的指导。四川大学黄灿华教授等参与了该研究。

MIBC的动物模型较为缺乏。本研究中，陈崇教授团队构建了p53和Pten缺失、Myc过表达的原发、原位的MIBC小鼠模型。该模型能准确地表征MIBC患者的临床病理特征。利用该模型，团队测试了其对MIBC临床化疗方案（顺铂+吉西他滨）的反应，发现该模型能精准地呈现与临床相似的反应到复发耐药的全过程。

该项研究工作的主要创新点包括：一是构建了基于基因编辑正常类器官的原发、原位、驱动明确的新型膀胱癌模型，重现了膀胱癌化疗全过程；二是发现了膀胱癌化疗耐受呈现的一种新的谱系可塑性——“半鳞状分化”；三是鉴定了耐药膀胱癌新的治疗靶点CTSH；四是阐明了靶向CTSH治疗耐药膀胱癌的分子细胞机制，提出实体肿瘤的分化治疗策略。

陈崇教授团队长期研究肿瘤发生、转移、耐药的分子机制。通过构建原发、原位、驱动基因明确的“精准肿瘤动物模型”，探究肿瘤发生发展的分子机制，进而基于机制和高通量筛选鉴定治疗靶标和药物。前期发现了血液肿瘤发生、小细胞肺癌转移、膀胱癌化疗耐药等机制，相关工作发表在Nature、Nature Cancer、Cancer Discovery、Cancer Cell、STTT等。

该项研究工作得到国家自然科学基金、科技部重点专项、四川大学华西医院等经费支持。