1892年，吴虞进入尊经书院跟随著名学者吴之英和廖平学习，奠定了深厚的国学基础。1905年东渡日本学习，受章太炎和梁启超的影响，思想发生了质的变化，为他在新文化运动中撰写一系列精深博学、击中要害的论文，打下了深厚的学识基础。

1907年，吴虞回国，到四川法政学堂官班任教，知多识广的他深受学生欢迎，但封建专制的迫害又使他感到极为愤恨。辛亥革命后，吴虞同时担任四川公立法政专门学校、四川公立外国语专门学校、四川公立国学专门学校教员，先后在学校教过国文、先秦诸子、中国文学史、刑法通论、法制史、政治学。其中法制史是他吸收日本法制史优点自编的讲义，也是第一本由中国人自己编的法制史讲义。任教期间，他对当时教育界宣扬孔孟之道、宋明理学深恶痛绝。当成都高师的国文教员出题叫学生做《新潮流之捍御策》的作文时，吴虞却反其道而行之，先后旗帜鲜明地出了诸如《王充〈问孔篇〉书后》等这样一些题目，引导学生比较专制与共和的优劣，认清历史发展趋势。

吴虞曾经单枪匹马站在四川，面向全国，高举“打倒孔家店”的旗帜，积极参加新文化运动。1916年12月，吴虞将自己所写的文章《家族制度为专制主义之根据论》由成都寄给《新青年》主编陈独秀，并附上了一封信表明他的见解:“不佞自谓孔子自是当时之伟人，然欲坚执其学以笼罩天下后世，阻碍文化之发展，以扬专制之余焰，则不得不攻之者，势也。”这段话说明了吴虞一方面承认孔子在其时代是个伟人，另一方面，表达他之所以要反孔非儒，是因为封建统治者借此以“扬专制之余焰”。陈独秀对吴虞的观点和文章十分欣赏，很快在1917年2月1日的第二卷第6号《新青年》上的显著位置刊出。随后吴虞将《读荀子书后》、《消极革命之老庄》、《礼论》、《儒家主张阶级制度之害》、《儒家大同主义本于老子说》等一系列笔锋犀利的论文连续五期发表在《新青年》上，向封建宗法制度、旧礼教、旧道德发起了猛烈攻击。虽然他的文章没有具体点到四川的人和事，但篇篇使四川的封建顽固派如坐针毡，如芒刺在背，在四川点燃了资产阶级思想启蒙的火炬，沉重地打击了长期禁锢四川和整个中国人民的封建旧思想、旧道德、旧礼教，有力地回击了帝国主义和封建势力掀起的尊孔复辟逆流。据国立成都高等师范学校国文部学生张秀熟回忆，吴虞“使当时地主阶级震动了。封建遗老如临大敌，要驱逐吴虞出教育界”，但他的文章唤醒了无数青年，青年学生对他更加肃然起敬，为“五四”运动在四川的开展做了启蒙工作和舆论准备。吴虞也因此被胡适誉为“四川省只手打倒孔家店的老英雄”。

1918年春，北京发生了轰动全国的林纾（琴南）写信给蔡元培（鹤卿），攻击新文化运动的事件。吴虞借机给学生分别出了作文题:《书蔡鹤卿答林琴南书后》，以此引导学生认识到新时代新潮流的不可阻挡。

“五四”以后，四川一大批青年开始不满足于阅读外省的进步刊物，决心自己创办刊物，传播新思潮，向封建文化发起冲击，把新文化运动推到新高度。在这种形势下，吴虞不再是孤军奋战。为了在落后的四川传播新思潮，开展新文化运动，在他的指导下，《星期日》周报以少年中国学会成都分会名义于1919年7月13日创刊，因每逢星期日出版而得名，是四川地区“五四”以后创办最早的宣传新文化的刊物，也是全国“五四”时期著名刊物之一，史学界公认为可以与《每周评论》、《星期评论》、《湘江评论》齐名。《星期日》主要的内容是配合“五四运动，批判封建宗法社会的旧思想、旧礼教、旧道德，揭露旧社会的种种黑暗。吴虞一直是该刊的名誉编辑及主要撰稿和审稿人，他的著名论文《吃人的礼教》、《说孝》就是先发表在《星期日》然后再由《新青年》转载。截至1920年7月刊物停刊，《星期日》共出版52期，销量3000份以上，发行遍及省内外。

由于吴虞有着长期“外遭社会之陷害，内被尊长之毒螯”的切身感受，因而他锋芒所向，重点指向封建的宗法制度。他敢于把儒家的伦理学说和政治上的专制制度、社会组织上的家族制度，当作三位一体的东西加以剖析和批判，击中了中国封建宗法社会的要害，触到了封建遗老的痛处，也使长期受封建思想禁锢的青年学生，受到振奋。被称为“中国思想界的清道夫”，也使他成为了“五四”时期名扬海内的中国新文化运动的主要代表人物。