本报讯 肝纤维化是慢性肝病向肝硬化与肝癌发展的必经之路与关键转折点，一旦进入此阶段，疾病将加速迈向不可逆的终末阶段，严重威胁患者生命。在疾病状态下，肝脏的自我修复机制失衡，活化的肝星状细胞（HSC）持续转化为肌成纤维细胞，导致细胞外基质过度沉积，从而驱动纤维化发展。这一过程在代谢相关脂肪性肝炎（MASH）中尤为普遍。当前，MASH治疗药物（如Resmetirom、Semaglutide等）主要着眼于改善代谢与炎症，在直接逆转纤维化方面作用有限。因此，寻找能够直接干预纤维化进展、且可成药的核心治疗靶点，是领域内亟待突破的关键瓶颈。

为实现这一治疗目标，寻找可干预的分子靶点成为研究的关键。3月6日，四川大学华西第二医院、华西基础医学与法医学院丁楅森团队联合华西第二医院曹中炜研究员，中国医学科学院北京协和医学院王辰院士和北京泰德制药公司等在Cell发表题为Selective targeting of endothelial and perivascular angiocrine ROCK2 treats liver fibrosis的研究论文。

本研究构建了肝纤维化first-in-class新药研发的完整闭环：从发现血管微环境核心靶点ROCK2，到阐明其通过“血管旁分泌”信号驱动疾病的机制，进而以此为基础研发首创新药TDI01，并最终完成临床验证，为靶向血管的抗纤维化新药研发提供了从理论到临床的坚实基础。尤为关键的是，团队在临床试验中验证了对于该发现的转化价值，从而形成完整闭环。在人群中，TDI01的1期临床试验首先证实了其在人体内的良好药代动力学特征和安全性。随后，团队在肝纤维化患者中开展了Ib/IIa临床试验。在纳入的6名肝纤维化患者，5名患者在接受TDI01治疗后出现肝纤维化减轻迹象，表现为肝硬度值下降、胶原沉积减少、纤维化分期改善。此外，ROCK2的选择性在人体活检组织中得到直观印证。通过对患者治疗前后肝组织的荧光染色分析发现，TDI01治疗降低了所有6名患者活检样本中磷酸化-ROCK2(pROCK2)的量，而ROCK1和pROCK1的表达则未见明显变化。这一结果直接证实了TDI01在人体内可高选择性地抑制ROCK2，提供了TDI01在真实的人体中靶点特异性抑制的临床证据。

从Angiocrine机制-药靶-临床验证，靶向血管ROCK2为抗纤维化药物研发提供了一个全链条研究范式。相较于传统抗纤维化策略多抑制胶原合成或促进基质降解，ROCK2选择性抑制剂为肝纤维化治疗领域开辟了新的方向。选择性抑制血管ROCK2从上游阻断纤维化信号通路的传导，修复功能失调的血管微环境Angiocrine功能，阻断驱动纤维化的核心旁分泌信号，从而抑制纤维化的自我维持循环。从Angiocrine机制到临床验证，这项工作不仅证实了靶向血管微环境策略的可行性，更完成了从靶点发现到人体临床试验的first-in-class新药闭环研究。